制劑研發的基本流程都有那些？

　　近年來，由于國家政策的支持，我國的生物醫藥產業正在成為發展最活躍的產業，醫藥研發進展可謂日新月異。鑒于藥監局的監管政策在不斷更新，從事醫藥研發的企業和人員越來越多?？紤]到從事醫藥研發的新人的增加，有必要將新藥研發的基本流程做一個簡單梳理。

　　現代藥物的概念除了我們傳統意義上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），還包括多肽、蛋白質和抗體，（寡）核苷酸，小分子—抗體復合物，還有疫苗。下面以傳統的小分子化合物藥為例，就新藥（主要以1.1類創新藥為例）研發從無到有，到最后上市的基本流程做一個概述。

　　1.藥物作用靶點（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認

　　早期人們對藥物作用靶標認識有限，制劑研發往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人JohnR.Vane在《Nature》期刊發文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫學獎?，F代生物醫學的研究進展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對疾病的機理了解更加準確，為新藥開發提供了明確的方向、具體的靶標。

　　2.先導化合物（leadcompound）的確定

　　制劑研發一旦選定了藥物作用的靶標，藥物化學家（medicinalchemist）制劑研發首先要找到一個對該靶標有作用的化合物。這個化合物可以來自天然產物（動物、植物、海洋生物）；也可以是根據靶標的空間結構，計算機模擬設計、合成的化合物；制劑研發還可以根據文獻報道或以前其它項目的研究發現。比如，某一類化合物具有作用于該靶標的藥理活性或副反應等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開發而成。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發機構對某一靶標的藥物開發，以他們的化合物作為先導，希望設計出更優秀的化合物。

　　3.構效關系的研究與活性化合物的篩選

　　圍繞先導化合物，設計并合成大量新化合物，制劑研發通過對所合成化合物活性數據與化合物結構的構效關系分析，進一步有效的指導后續的化合物結構優化和修飾，以期得到活性更好的化合物。

　　4.候選藥物（candidate）的選定

　　通過構效關系研究，幾輪優化所有篩選出來的滿足基本生物活性的最優化合物，一般就選作為候選藥物，進入開發。此時，從事新藥發現的藥物化學家工作暫告結束。

　　臨床前研究（Pre-clinictoxicologystudies）

　　候選藥物確定后，制劑研發就進入開發階段（development），制劑研發第一階段的目標就是完成臨床前的毒理學研究，向藥監部門提交“實驗用新藥”（investigationalnewdrug,IND）申請。新藥開發需要多學科的協作，比如合成工藝（processchemistry），毒理學，藥理學，藥代動力學，制劑，等等各學科的協作，另外，所有專業都需要分析化學的支持。

　　化學、制造和控制（ChemicalManufactureandControl,CMC）

　　制劑研發工作的第一步是原料藥合成工藝研發（ProcessR&D），這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠實現毒理批合成，工藝研發部門就會采用。

　　但隨著項目的推進，工藝部門會根據需要設計全新合成路線，制劑研發合理生產工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業化的需求；同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發出商業化的制劑工藝。www.myopemyope.com